美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的酶制備通用法則工業(yè)指南
目錄
介紹
背景
討論
酶制劑請?jiān)笗?/p>
GRAS酶制劑通知
請?jiān)笗虶RAS通知準(zhǔn)備建議
身份
制造工藝
身份和純度規(guī)格
預(yù)期技術(shù)效果和用途
攝入量估計(jì)值
附加nal信息
肉類和家禽加工中使用的酶制劑
酶制劑公司含有過敏成分
鈷ntains否約束性建議
行業(yè)指南1
酶制劑:食品添加劑請?jiān)笗虶RAS通知的化學(xué)和技術(shù)數(shù)據(jù)提交建議
該指南代表了食品藥品監(jiān)督管理局目前對這一主題的想法。它不創(chuàng)造也不合作nfer不代表任何人或?qū)θ魏稳藫碛腥魏螜?quán)利，不約束FDA或公眾。如果方法滿足適用法令和法規(guī)的要求，您可以使用替代方法。如果你想討論另一種方法，co聯(lián)系美國食品和藥物管理局工作人員負(fù)責(zé)實(shí)施本指南。如果您無法找到合適的FDA工作人員，請撥打本指南標(biāo)題頁上列出的電話號碼。
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一.導(dǎo)言
這個(gè)文檔美國食品和藥物管理局食品安全和應(yīng)用營養(yǎng)中心食品添加劑安全辦公室（OFAS）描述了化學(xué)和技術(shù)數(shù)據(jù)e時(shí)考慮評估酶制劑的食品添加劑請?jiān)笗虶RAS通知。
本指南不討論與微生物學(xué)、毒理學(xué)和環(huán)境相關(guān)的數(shù)據(jù)和信息精神因素。它也不符合考慮用于固定酶的物質(zhì)的安全性。此類物質(zhì)應(yīng)通過食品添加劑申請或食品公司批準(zhǔn)聯(lián)系通知。本指南將根據(jù)需要進(jìn)行更新，以反映酶制劑生產(chǎn)和使用的新發(fā)展。
這個(gè)文檔美國農(nóng)業(yè)部修訂并取代了1993年1月發(fā)布的指南《酶制劑:食品添加劑的化學(xué)建議和GRAS確認(rèn)書》。
FDA的指導(dǎo)文件包括本指南在內(nèi)的各項(xiàng)規(guī)定并未確立法律上可強(qiáng)制執(zhí)行的責(zé)任。相反，指南描述了機(jī)構(gòu)當(dāng)前對某一主題的想法，應(yīng)將其視為僅作為建議，除非引用了具體的監(jiān)管或法定要求。在機(jī)構(gòu)指南中使用should一詞意味著建議或推薦某事，但不一定要求。
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二。背景
食品加工用酶制劑公司含有一種活性酶負(fù)責(zé)食品中預(yù)期的技術(shù)效果。在某些情況下，酶制劑可能會含有兩種或兩種以上活性酶的混合物。酶制劑中存在的酶可來自多種生物來源，如植物、動物組織或微生物。從這些來源獲得的酶是經(jīng)過精心配制的最終添加的成分，如稀釋劑、防腐劑、穩(wěn)定劑或其他適用于食品的物質(zhì)。酶制劑也可以恩泰因公司來源于酶源和生產(chǎn)過程的成分，例如用于培養(yǎng)產(chǎn)生酶的微生物的發(fā)酵培養(yǎng)基殘留物。酶制劑在食品加工中的使用量很低，并且經(jīng)常從最終食品中去除或失活。例如，用于將淀粉加工成葡萄糖或高果糖玉米糖漿的酶在糖漿的純化過程中被去除，而用于烘焙食品的酶在烘焙過程中因高溫而失活。
酶制劑可作為seco進(jìn)行調(diào)節(jié)下的日常直接食品添加劑聯(lián)邦法規(guī)第21篇，第173部分（21 CFR 173）。食品添加劑的監(jiān)管狀況，包括seco標(biāo)準(zhǔn)食品添加劑，是通過請?jiān)赋绦蚪⒌?。根?jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（“法案”）【21 u . s . c . 348（b）（1）】第409（b）（1）節(jié)的規(guī)定，任何人都可以提交請?jiān)笗?，提議發(fā)布一項(xiàng)法規(guī)。法案第409（b）（2）節(jié)【21 u . s . c . 348（b）（2）】規(guī)定了食品添加劑申請的法定要求。食品添加劑申請的要求在21 CFR 171.1中有更詳細(xì)的討論。
該法案第201（s）節(jié)【21 u . s . c . 321（s）】免除了食品添加劑定義中公認(rèn)安全（GRAS）物質(zhì)的使用。在預(yù)期產(chǎn)地來源證下，物質(zhì)可被確定為GRAS如果有證據(jù)證明其安全性（GRAS標(biāo)準(zhǔn)的“技術(shù)要素”）和符合標(biāo)準(zhǔn)的使用條件包括該證據(jù)為合格專家所普遍知曉和接受。CFR公司第21章對于被列為GRAS或通過GRAS確認(rèn)請?jiān)笗淮_認(rèn)為GRAS的食品成分的規(guī)定。過去，F(xiàn)DA審查過GRAS對酶制劑的確認(rèn)申請?！睹绹?lián)邦法規(guī)匯編》第21卷第184部分對GRAS確認(rèn)請?jiān)笗某晒彶楫a(chǎn)生了一項(xiàng)法規(guī)。根據(jù)該機(jī)構(gòu)的擬議條例（擬議的21 CFR 170.36（62 FR 18938；一九九七年四月十七日；公認(rèn)安全的物質(zhì)（GRAS））。
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三。討論
如上所述，酶制劑可以被調(diào)節(jié)為seco通過上市前批準(zhǔn)程序或確定為GRAS的日常直接食品添加劑。在這兩種情況下，安全性測定僅限于預(yù)期的一氧化碳酶制劑的使用條件。
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A.酶制劑請?jiān)笗?/p>
法案第409（b）（2）節(jié)描述了食品添加劑申請的法定要求，包括五個(gè)一般信息領(lǐng)域:
添加劑的身份。添加劑的擬議用途。添加劑的預(yù)期技術(shù)效果。食品添加劑的分析方法。關(guān)于添加劑的所有安全調(diào)查的完整報(bào)告。
21聯(lián)邦法規(guī)第171.1（c）條更詳細(xì)地描述了食品添加劑申請中需要提供的數(shù)據(jù)，包括管理信息。酶制劑的食品添加劑申請包含與上述五個(gè)基本領(lǐng)域相關(guān)的數(shù)據(jù)和信息。然而，這些領(lǐng)域的具體信息應(yīng)與酶制劑的性質(zhì)相一致，除了感興趣的酶之外，酶制劑還ntain意圖最后添加的成分，也可以恩泰恩公司源自酶源和生產(chǎn)過程的成分。與化學(xué)問題相關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)清晰、準(zhǔn)確地描述用原始數(shù)據(jù)和適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄖС帧?/p>
如中所述21 CFR 171.1（h）某些數(shù)據(jù)和信息公司食品添加劑請?jiān)笗邪男畔⒖梢怨_披露，而其他數(shù)據(jù)和信息則不可以。這方面的問題應(yīng)向OFAS提出。
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B.酶制劑的GRAS通知
對安全性的普遍認(rèn)可可能是ba根據(jù)科學(xué)程序（21 CFR 170.30（b））或1958年1月1日之前用于食品的物質(zhì)，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)ba基于食品中的常見用途（21 CFR 170.30（c））。通過科學(xué)程序確定GRAS需要常識關(guān)于該物質(zhì)及其在預(yù)期原產(chǎn)地證書下的安全性整個(gè)科學(xué)界的使用條件關(guān)于直接或間接添加到食品中的物質(zhì)的安全性。這一決定可以由政府以外的合格專家做出。
美國食品和藥物管理局提出了一個(gè)自愿通知計(jì)劃，任何人都可以向美國食品和藥物管理局通知其確定物質(zhì)為GRAS（建議21 CFR 170.36（62 FR 18938；1997年4月17日；公認(rèn)安全的物質(zhì)（GRAS））（可在以下網(wǎng)站獲取:聯(lián)邦公報(bào)公告-GRAS提案或者GPO網(wǎng)站；如果GRAS通知中提供的數(shù)據(jù)和信息沒有引起安全問題，請搜索62 FR 18938癌胚抗原關(guān)于審查時(shí)該物質(zhì)的使用，美國食品和藥物管理局向通知方發(fā)出信函，聲明該機(jī)構(gòu)對通知方的co沒有任何疑問結(jié)論:該物質(zhì)是GRAS下的預(yù)期co使用條件。
近年來，許多用于食品加工的酶制劑被廣泛使用通過GRAS通知計(jì)劃以科學(xué)程序?yàn)榛A(chǔ)進(jìn)行評估。GRAS酶制劑公司通告在GRAS豁免申請中，技術(shù)信息顯示有一個(gè)理由有能力的科學(xué)家認(rèn)為酶制劑在預(yù)期的環(huán)境下是安全的使用條件，以及該信息被科學(xué)界普遍知曉和接受的證據(jù)。技術(shù)信息可能包括但不限于身份、制造方法、規(guī)格、使用水平、飲食暴露和毒理學(xué)研究。
GRAS通知中的技術(shù)信息與食品添加劑申請中的基本相同。然而，F(xiàn)DA鼓勵(lì)通知者提交oGRAS通知中只有數(shù)據(jù)和信息摘要，并保留詳細(xì)記錄和原始數(shù)據(jù)，以備FDA要求時(shí)審查。FDA不鼓勵(lì)在GRAS通知中包含專有信息，因?yàn)楦鶕?jù)《信息自由法》，這些通知可供公眾披露。如果一家GRAS通知公司對于專有信息，通知人應(yīng)明確指定該信息為機(jī)密信息。FDA將審查指定信息，確定該信息是否根據(jù)21 CFR第20部分免于公開披露，并根據(jù)該決定發(fā)布或保護(hù)該信息。
GRAS通知還應(yīng)包括關(guān)于通知方依據(jù)的任何其他普遍可獲得和可接受的數(shù)據(jù)和信息的討論，以支持根據(jù)預(yù)期co對酶制劑進(jìn)行GRAS測定使用條件以及可能包含的任何信息與GRAS測定結(jié)果一致。并非所有GRAS通知都需要相同數(shù)量和質(zhì)量的數(shù)據(jù)支持。有關(guān)為特定情況定制數(shù)據(jù)包的問題可與機(jī)構(gòu)人員討論在提交GRAS通知之前。通知人也可以在GRAS通知程序.
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四。請?jiān)笗虶RAS通知準(zhǔn)備建議
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A.身份
在請?jiān)笗騁RAS通知的“身份”部分，酶制劑的特征應(yīng)盡可能完整。表征應(yīng)包括酶、酶源和最終酶制劑的特性和表征。要更改的項(xiàng)目在“身份”項(xiàng)下的考慮如下。
酶的身份
公認(rèn)名稱、系統(tǒng)名稱和酶委員會（EC）編號
生物化學(xué)與分子生物學(xué)全國聯(lián)盟。
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其他名稱?；瘜W(xué)文摘社登記號（化學(xué)文摘社編號）（如有）。酶活性、底物特異性和催化反應(yīng)。其他特性，如比活性、分子量、氨基酸序列以及作為溫度和pH值函數(shù)的穩(wěn)定性和活性（如果可用或有必要），以支持酶的特性及其預(yù)期用途。通過化學(xué)或遺傳方法引入的結(jié)構(gòu)修飾，在預(yù)期的co
使用條件?？赡苡兄谠u估酶是否可能是食物過敏原的酶特性。與潛在致敏性評估相關(guān)的信息應(yīng)符合
與當(dāng)前科學(xué)界的觀點(diǎn)一致，可能包括co
考慮酶的來源、酶的氨基酸序列與已知過敏原的氨基酸序列的比較、酶對胃蛋白酶消化的敏感性以及其他相關(guān)信息（如有）。
酶源的表征
目前用于食品加工的酶來自動物組織、植物材料和微生物。這些來源應(yīng)符合mo中概述的原則第6版（2008年）或現(xiàn)行版《食品化學(xué)法典》（FCC）中的“酶制劑”（其他要求部分）3。用于生產(chǎn)酶的動物組織應(yīng)符合適用的美國肉類檢驗(yàn)要求，并應(yīng)按照良好的衛(wèi)生規(guī)范進(jìn)行處理。用于生產(chǎn)酶的植物材料和用于培養(yǎng)微生物的培養(yǎng)基應(yīng)該成分的組成在正常溫度下，成品食品中不會留下有害健康的殘留物使用條件。發(fā)酵過程應(yīng)該是一氧化碳在公司指導(dǎo)下進(jìn)行受控公司預(yù)防一氧化碳的條件可能成為有毒物質(zhì)和其他不良物質(zhì)來源的微生物污染。
用于生產(chǎn)酶的微生物應(yīng)該是taxo名義上確定并顯示為否非致病性和非毒性。然而，某些微生物菌株通常會產(chǎn)生一氧化碳我認(rèn)為沒有產(chǎn)毒素菌在二氧化碳環(huán)境下培養(yǎng)時(shí)可能會產(chǎn)生毒素共同的條件導(dǎo)致毒素合成。當(dāng)這些微生物被用作酶的來源時(shí)，發(fā)酵co應(yīng)調(diào)整條件以防止毒素合成，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏y試以確保最終的酶制劑不會混合毒素含量達(dá)到不安全水平。或者，可以對這些微生物進(jìn)行遺傳修飾，使毒素合成中涉及的生化途徑失活。這可以通過經(jīng)典誘變或基因工程來實(shí)現(xiàn)。應(yīng)描述用作酶來源的微生物的身份和安全性的所有相關(guān)信息，包括目前和以前在食品或食品配料生產(chǎn)中的使用情況（如果適用）。
附加應(yīng)提供來自轉(zhuǎn)基因微生物的酶的nal信息4。對于任何引入的DNA來說，這些微生物都應(yīng)該被徹底表征。引入的DNA來源包括編碼感興趣的酶的基因、任何其他基因（例如編碼可選擇標(biāo)記的基因）和基因表達(dá)所需的調(diào)控DNA序列應(yīng)該確定壓力。編碼酶的基因可以來自已知生物、從環(huán)境中取樣的未鑒定生物，或者通過分子進(jìn)化（也稱為基因改組）從各種來源的基因庫中產(chǎn)生。編碼酶的基因也可以通過傳統(tǒng)方法合成或修飾nal或定點(diǎn)誘變使酶的性質(zhì)適應(yīng)特定的食品應(yīng)用提高酶產(chǎn)量的條件。
宿主微生物也可以通過滅活或刪除某些內(nèi)源基因進(jìn)行修飾，例如，防止?jié)撛谟泻eco的合成給我打電話tabolites（如霉菌毒素）或盡量減少其他酶的產(chǎn)生，這些酶可能會干擾目標(biāo)酶的產(chǎn)生或其在食品加工中的功能。應(yīng)該描述從GMMs生產(chǎn)酶的所有方法和步驟。
酶制劑的組成
用于食品加工的商業(yè)酶制劑通常含有一氧化碳包含一種酶，它催化相應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)負(fù)責(zé)其技術(shù)效果，以及用作穩(wěn)定劑、防腐劑或稀釋劑的物質(zhì)。酶制劑也可以恩泰因公司源自生產(chǎn)機(jī)體和制造過程的成分。為了表征酶制劑，應(yīng)提供以下信息:
TOS（%）= 100-A-W-D
wher:
A = % ash
W = %水
D = %稀釋劑和其他配方成分
酶制劑中使用的稀釋劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和任何其他物質(zhì)的特性和含量。關(guān)于seco的信息
酶制劑中可能存在的源自生產(chǎn)生物的基準(zhǔn)酶。其他我的殘基信息
源自生產(chǎn)生物和用于酶分離和純化的物質(zhì)。公司
用于毒理學(xué)研究的商業(yè)酶制劑和酶批次的總有機(jī)固體含量（TOS）。TOS是來自酶源和生產(chǎn)過程的酶制劑中存在的所有有機(jī)化合物的總和。
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TOS的計(jì)算方法如下:
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B.制造工藝
無論來源材料如何，酶制劑都應(yīng)按照現(xiàn)行的良好生產(chǎn)規(guī)范（cGMP）生產(chǎn)。對于從動物或植物材料（包括組織培養(yǎng)）中獲得的酶制劑，應(yīng)描述來源材料的特征，并描述酶分離和純化的程序。
對于從微生物中獲得的酶制劑，應(yīng)描述發(fā)酵過程，包括所有步驟和co維持正常增長所必需的控制培養(yǎng)物的條件、純度和遺傳穩(wěn)定性。應(yīng)描述從細(xì)胞材料或發(fā)酵液中分離酶的情況（取決于酶是胞內(nèi)的還是分泌的），包括所有化學(xué)和物理處理以及質(zhì)量控制。發(fā)酵和后續(xù)下游加工中使用的所有材料（包括消泡劑和絮凝劑，如果使用的話）都應(yīng)進(jìn)行標(biāo)識，并顯示其適用于食品加工。
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C.身份和純度規(guī)格
酶制劑應(yīng)不符合mo中提供的酶制劑純度規(guī)格第6版（2008年）或現(xiàn)行版《食品化學(xué)法典》（FCC）第3版“酶制劑”注冊申請人和通知人應(yīng)依靠對幾批酶制劑的分析來確定co符合規(guī)格。應(yīng)參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中使用的標(biāo)準(zhǔn)分析方法（如FCC中描述的方法），同時(shí)應(yīng)對非標(biāo)準(zhǔn)方法（如制造商制定的方法）進(jìn)行驗(yàn)證和描述，并定義活性單位。
從微生物來源獲得的酶制劑不應(yīng)與抗生素、毒素（如蛋白質(zhì)毒素或真菌毒素）或編碼使治療性抗生素失活的蛋白質(zhì)毒素或蛋白質(zhì)的可轉(zhuǎn)化DNA。如果不能根據(jù)生產(chǎn)菌株的特性確定這些物質(zhì)的缺乏，則應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)以表明酶制劑不會引起將這些物質(zhì)保持在生物顯著水平。
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D。預(yù)期技術(shù)效果和用途
應(yīng)詳細(xì)說明使用或打算使用酶制劑的所有食品或食品組，并描述酶制劑的技術(shù)效果。應(yīng)根據(jù)每種食物或食物類別的TOS提供使用水平或水平范圍，并以公制單位表示（如每千克食物的TOS毫克數(shù)）。
應(yīng)該說明酶制劑在食品中的去向。酶制劑可被帶到食品中或在食用前從食品中除去，或者酶可在食品制備過程中失活（如烘焙）或在最終食品中保持活性。如果從食品中去除了酶制劑，如果可能的話，應(yīng)估計(jì)“消費(fèi)時(shí)”食品中酶制劑TOS的殘留水平。
應(yīng)識別因酶活性而在食品中形成的反應(yīng)產(chǎn)物，并解決其安全性問題。
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E.攝入量估計(jì)值
食品添加劑請?jiān)笗騁RAS通知應(yīng)包含酶制劑的膳食暴露估計(jì)值，即每日攝入量估計(jì)值（EDI）。EDI應(yīng)該是ba基于食物攝入量和食物中酶的水平。如果無法獲得最終食品中的實(shí)際TOS水平，可根據(jù)以TOS表示的使用水平計(jì)算EDI。食品公司的來源應(yīng)該引用并簡要描述消費(fèi)數(shù)據(jù)。
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動詞 （verb的縮寫）附加nal信息
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A.肉類、家禽和蛋制品中使用的酶制劑
美國食品和藥物管理局與FSIS簽署了一份諒解備忘錄，6該法案規(guī)定同時(shí)審查擬用于肉類和家禽產(chǎn)品的物質(zhì)，這些物質(zhì)是食品和色素添加劑請?jiān)笗虶RAS通知的主題。如果酶制劑計(jì)劃用于肉類和家禽產(chǎn)品，美國食品和藥物管理局將批準(zhǔn)咨詢美國農(nóng)業(yè)部食品安全與檢驗(yàn)局（FSIS）與本諒解備忘錄一致。
根據(jù)諒解備忘錄，美國食品和藥物管理局根據(jù)預(yù)期的co評估與物質(zhì)安全性相關(guān)的信息使用條件，而FSIS e評估支持物質(zhì)使用適宜性的數(shù)據(jù)。因此，用于肉類和家禽產(chǎn)品的酶制劑的食品添加劑申請或GRAS公告應(yīng)符合與酶制劑使用的安全性和適用性相關(guān)的信息。關(guān)于酶制劑使用的適宜性，應(yīng)提供數(shù)據(jù)，表明酶制劑將以實(shí)現(xiàn)擬議co的預(yù)期技術(shù)效果所需的最低水平使用使用條件。應(yīng)該為打算使用酶制劑的每一類肉類和家禽提供這些數(shù)據(jù)。美國食品和藥物管理局將向FSIS提供這些信息，并協(xié)調(diào)聯(lián)合審查公司與諒解備忘錄一致。
FSIS也是評估9 CFR 590.5中定義的蛋制品配方中物質(zhì)的適用性。因此，提交給美國食品和藥物管理局的食品添加劑請?jiān)笗騁RAS通知要求FSIS監(jiān)管的用于蛋制品的酶制劑應(yīng)符合關(guān)于在蛋制品中使用酶制劑的適用性的信息。
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B.酶制劑公司含有過敏成分
酶制劑的食品添加劑申請或GRAS通知應(yīng)符合ntain有關(guān)主要食物過敏源蛋白質(zhì)的信息，這些蛋白質(zhì)符合食物過敏原標(biāo)簽和一氧化碳2004年消費(fèi)者保護(hù)法法爾卡。美國食品和藥物管理局要求所有美國食品和藥物管理局監(jiān)管的食品標(biāo)簽主要食物過敏原必須披露過敏原的食物來源名稱，除非該成分通過申請或通知程序免于貼標(biāo)簽。根據(jù)法爾卡帕的說法，一種主要的食物過敏原被定義為下列食物和成分之一蛋白質(zhì)來源:牛奶、雞蛋、花生、堅(jiān)果、大豆、小麥、魚和甲殼類動物。主要食物過敏原的食物來源名稱是牛奶、雞蛋、花生、特定種類的樹堅(jiān)果(例如杏仁)、大豆、小麥、特定種類的魚(例如比目魚)和特定種類的甲殼類動物(例如螃蟹)。
如果一個(gè)酶制劑公司來源于主要食物過敏原的蛋白質(zhì)類，用于通常不含過敏原的食物中在這種過敏原中，這種酶制劑可能屬于FALCPA的規(guī)定范圍，除非它因請?jiān)笗蛲ㄖ皇谟柽^敏原標(biāo)簽豁免。例如，如果酶制劑是用小麥粉配制的，并打算用于通常不含鉻的食品中，就可能出現(xiàn)這種情況ntain小麥蛋白。更多信息食物過敏原標(biāo)簽要求可在FDA指導(dǎo)文件中找到食品標(biāo)簽和營養(yǎng)說明。7
